Favignana presenta alcune tracce preistoriche di insediamenti umani; è menzionata da Tucidide come sede di un insediamento fenicio. Vi si trovano i resti di un cimitero paleocristiano.

Nel 1081 i Normanni vi realizzarono un villaggio e possenti fortificazioni, il forte San Giacomo (attualmente non visibile perché all'interno del carcere in paese di cui è prevista la demolizione non appena completato quello nuovo appena fuori il centro abitato) e quello di Santa Caterina (in cima alla montagna ed in stato di completo abbandono e pericolante, raggiungibile a piedi tramite una via recentemente pavimentata e provvista di illuminazione comunque non funzionante a causa della mancata manutenzione). Nel periodo angioino nacquero le due tonnare.

Nel 1874 l'isola appartenne ai Florio che ne potenziarono le tonnare e vi costruirono una villa in stile liberty. Favignana è famosa per le sue cave di tufo (in realtà è impropriamente detto 'tufo' perché quella di Favignana è una calcarenite e non una roccia di origine vulcanica come è il vero tufo), per le grotte e per l'antica tradizione della pesca del tonno con la tonnara, di derivazione araba.

La tonnara di Favignana è una delle ultime rimaste in attività in Italia, e ogni anno, nel mese di maggio, vi si svolge la Mattanza, la pesca dei tonni che attira molti turisti ed appassionati. La mattanza è attualmente un'attività prevalentemente folkloristica, inoltre a causa del ridotto numero di tonni pescati non è economicamente produttiva ed è destinata a finire nonostante le sovvenzioni per mantenerla attiva. Nel 2009 le reti non sono state calate e la mattanza non è avvenuta.